2015年执业药师考试(药物化学)复习笔记：嘧啶类抗代谢
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嘧啶类抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。
1.尿嘧啶抗代谢物
氟尿嘧啶(Fluorouracfl)，又名5-Fu。结构中含有两个氮原子，故有两个pKa值，分别是8.0和13.0。
氟尿嘧啶必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用后，才具有细胞毒性。氟尿嘧啶在细胞内转化为有效的脱氧核糖尿苷酸后，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，导致肿瘤细胞缺少胸苷酸，干扰DNA的合成。氟尿嘧啶同样可以干扰RNA的合成。
氟尿嘧啶在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。首先亚硫酸根离子在氟尿嘧啶C-5、C-6双键上进行加成，形成了不稳定的5-氟-5，6-二氢-6-磺酸尿嘧啶。它或消去s03H或F，则分别生成氟尿嘧啶和6-磺酸基尿嘧啶。若在强碱中，则开环，最后生成2-氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸。
2.胞嘧啶抗代谢物
在研究尿嘧啶构效关系时发现，尿嘧啶4位的羟基被氨基取代后得到的胞嘧啶衍生物，亦有较好的抗肿瘤作用。
盐酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrocldoride)是内源性的脱氧胞苷2 ’-OH衍生物，其2位羟基可产生空间障碍，妨碍嘧啶碱基绕着核苷酸键的旋转，使多阿糖胞苷酸的碱基不能像多脱氧核苷酸那样正常地堆积起来。盐酸阿糖胞苷在体内经脱氧胞嘧啶激酶的催化下先转化为5一磷酸核苷酸(Ara— CMP)，Ara—CMP与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸(Ara—CDP和Ara—CTP)。Ara— CTP的积聚可抑制DNA聚合酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞生长，发挥抗癌作用。
盐酸阿糖胞苷主要用于治疗急性粒细胞白血病，是非急性淋巴细胞性白血病治疗的首选药物，并逐渐扩大到某些急性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤。与其他抗肿瘤药合用可提高疗效。
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